嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在造血系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著进展，但在实体癌的治疗效果方面，仍存在诸多争议。对于实体癌，CAR-T细胞疗法的实施面临多重挑战，主要体现在对肿瘤的浸润能力不足、肿瘤微环境（TME）的不利影响和T细胞的衰竭。此外，实体癌通常表达肿瘤相关抗原，这些抗原在正常组织中表达水平较低，从而显著增加了靶向肿瘤细胞的同时，产生脱靶毒性的风险。HER2-CAR-T细胞和GD2-CAR-T细胞的临床试验便是一个反面案例，显示出这一风险的严重性。因此，对于实体癌，迫切需要更为有效的新型细胞疗法。

在纳米医学中，细胞外囊泡（sEVs）成为引人注目的研究对象。sEVs相对稳定，能够穿越生物屏障并靶向特定部位，且具有良好的生物相容性。因此，来源于细胞毒性免疫细胞的sEVs能够向癌细胞输送穿孔素和其他细胞毒性分子。然而，未修饰的免疫细胞来源sEVs缺乏良好的肿瘤靶向能力。经过工程改造的CAR-T细胞释放的sEVs，表面装载CAR，已在临床前模型中展示出对于某些癌症的良好靶向和治疗效果。

尊龙凯时今天分享的研究发表在【Science Advances】上，题为“Engineered extracellular vesicles with DR5 agonistic scFvs simultaneously target tumor and immunosuppressive stromal cells”。该研究展示了如何在来源于自然杀伤细胞的sEVs表面构建DR5激动性单链可变片段（scFvs）的表达。这一策略利用血小板衍生生长因子受体的跨膜结构域，将DR5-scFvs有效地传递到sEVs表面。结果表明，DR5-scFvs EVs可以迅速诱导多种类型的DR5+癌细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的凋亡。

在体外和体内实验中，DR5-scFvs EVs展现出良好的特异性，能够有效靶向DR5+肿瘤。在全身性给药后，DR5-scFvs EVs显著抑制了DR5+黑色素瘤、肝癌和乳腺癌的生长，并延长了小鼠的存活期，同时未观察到明显的毒性反应。与DR5单克隆抗体相比，DR5-scFvs EVs在体内的疗效更为显著。这一研究结果表明，DR5-scFvs EVs不仅可靶向肿瘤细胞，同时还能影响肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，从而有效抑制肿瘤的生长。

通过对黑色素瘤患者组织的免疫组织化学分析，DR5在癌细胞及肿瘤微环境中的MDSCs和CAFs中表现出高表达，为DR5-scFvs EVs的开发提供了理论基础。这一研究不仅展示了工程化sEVs在靶向癌症治疗中的潜力，也为免疫治疗开辟了新的思路。未来，通过应用不同的scFvs构建多功能的sEVs，有望形成一种通用的癌症治疗平台，提升实体癌的治疗效果。

总之，尊龙凯时将持续关注细胞疗法和生物医学领域的创新进展，并期待工程化的DR5-scFvs EVs在癌症治疗中的日益应用，为患者带来新的希望。