近日，中国科学院上海免疫与感染研究所的孟广勋研究员与上海交通大学医学院附属新华医院的刘辰莹研究员共同担任通讯作者，发表了一篇题为“Caspase-3切割产生的短IL-18动员NK细胞抑制肿瘤生长”的研究论文。这项研究发现，由caspase-3切割后产生的短IL-18能有效动员自然杀伤（NK）细胞，从而抑制肿瘤的生长，为癌症免疫治疗提供了新思路。

研究背景
IL-18是一种在免疫应答中发挥重要作用的细胞因子，通常以18-kDa的成熟形式存在，主要由caspase-1切割产生。然而，除了这种成熟形式，IL-18也可以被其他蛋白酶处理，生成不同功能的片段。本研究首先证明了在癌细胞中，caspase-3切割IL-18后产生15-kDa的短IL-18。与成熟IL-18不同，短IL-18不被分泌，也不与IL-18Rα结合，而是迁移至细胞核中，通过CDK8促进STAT1在Ser727位点的磷酸化，并增强ISG15的表达和分泌。

短IL-18的抑制机制
研究表明，caspase-3能将重组IL-18切割为15-kDa的短IL-18，而其他相关caspase（如caspase-7、-8、-9）并无此功能。短IL-18的功能与成熟IL-18明显不同，它仅存在于细胞裂解物中，未在细胞外环境中检测到，强化了短IL-18在肿瘤免疫中的重要性。

短IL-18对肿瘤的影响
随着研究的深入，研究团队发现短IL-18并不依赖IL-18R的信号通路来抑制肿瘤生长。通过对多种癌细胞系中IL-18的表达进行分析，研究确定IL-18的缺失会加速肿瘤的生长，而回补完整的IL-18则能有效抑制肿瘤发展。此外，短IL-18在小鼠模型中也表现出抑制肿瘤的潜力，通过动员NK细胞来实现这一功能。

与NK细胞的相互作用
短IL-18被发现可以显著动员NK细胞。研究中，通过过表达短IL-18的肿瘤细胞会增加NK细胞的浸润，并且过表达IL-18WT或IL-18D35A的肿瘤会引起NK细胞丰富化，显示短IL-18在增强NK细胞功能方面的重要性。NK细胞的激活通过短IL-18上调ISG15的表达实现，ISG15与NK细胞表面的LFA-1α结合，促进NK细胞的激活以及IFNγ的产生。

临床意义
短IL-18在结直肠癌（CRC）患者中的表达与患者预后密切相关。研究发现，CRC患者中核内IL-18的水平较低且与较差的生存期相关，表明短IL-18可能成为评估肿瘤患者预后和治疗效果的重要生物标志物。因此，这一发现为癌症免疫治疗提供了新的方向，呼应了尊龙凯时在生物医疗领域致力于推动细胞因子与肿瘤免疫研究的理念。

通过深入研究短IL-18的抗肿瘤机制，研究团队揭示了caspase-3在肿瘤细胞中的关键作用，并为后续的免疫治疗策略提供了有益的参考。这项研究不仅为癌症的治疗提供了新的视角，也展现了短IL-18作为潜在治疗靶点的重要性，推动了肿瘤免疫研究的前进。